De acuerdo a datos históricos, Santa Cruz de la Sierra fue fundada el 26 de febrero de 1561 por Ñuflo de Chávez, al culminar una expedición que inició en Asunción (Paraguay). La ciudad lleva ese nombre en honor al lugar donde nació el fundador.
Desde el 2011 el PIB de Santa Cruz viene registrando una mayor tasa de crecimiento en del país, que permitió aminorar la caída estrepitosa del PIB nacional en 2020 para que no sea mayor al 8,8 % (Santa Cruz decreció este año solo 4,3 %), señala un informe del Instituto Boliviano de Comercio Exterior de Bolivia (IBCE).
La población proyectada del Departamento de Santa Cruz al 2022 es de 3,4 millones de personas de las cuales el 56 % se encuentra en el Municipio de Santa Cruz de la Sierra, con cerca de 1,9 millones de habitantes (en 1950 tenía apenas 42.000 habitantes).
Santa Cruz de la Sierra desplazó a La Paz a segundo lugar en su aporte a la economía nacional, y en tercer lugar está Cochabamba.
La región oriental se encarga de proporcionar el mayor porcentaje de alimentos al mercado nacional, pero también exporta a mercados vecinos una diversidad de productos agropecuarios.
La información del IBCE muestra que en 2010 el PIB de Santa Cruz estaba bordeando los 5.000 millones de dólares y en 2019 pasó los 10.000 millones, y todavía no se tiene cifras del 2021, pero se espera que supere a la cifra de hace dos años.