Kylian Mbappé (minuto 34), Antoine Griezmann (48) y Ousmane Dembelé (79) firmaron los tantos de los franceses.
Benzema falló su penal en el 27, tras una mano en el área de Neco Williams, que fue revisada por el árbitro mediante el vídeo, antes de decretar la pena máxima y la expulsión del jugador galés.
El atacante del Real Madrid tuvo varias buenas ocasiones, pero no pudo marcar en su regreso.
Benzema había sido apartado en los últimos años por su supuesta implicación en un caso de chantaje mediante un vídeo sexual contra Mathieu Valbuena, que era compañero suyo en la época en la selección.
«He sentido orgullo, mucho orgullo, y mucha alegría. Ganar de jugar y de demostrarlo. Eso es lo que he hecho hoy sobre el terreno de juego», declaró Benzema a la televisión TF1.
«Lo esencial era crear ocasiones, ganar y se hará mejor la próxima vez para marcar más goles», añadió.
Ya desde el principio del partido Francia dejó claro que iba a por la victoria.
Benzema tuvo una primera ocasión en el minuto 4, a centro de Paul Pogba, que en el 23 remató de cabeza y puso en apuros al arquero Danny Ward.
En el 23, el árbitro pitó penal, tras revisión en el VAR, por una mala en el área tras otro remate de Pogba. Neco Williams vio la roja por esa acción, pero Benzema falló la pena máxima a continuación.
Francia perseguía el gol insistentemente y lo logró en el 34, cuando un disparo de Adrien Rabiot desde la frontal del área fue repelido por Ward y el rechace fue aprovechado por Mbappé para marcar el 1-0.
El propio Mbappé envió alto en otro gran ocasión en el 41.
En la segunda mitad, Griezmann firmó el segundo en el 48 con un tiro desde la frontal del área, tras un pase de tacón de Mbappé.
Hugo Lloris, que cumplió 100 partidos como capitán de Francia, realizó una gran intervención en el 65 para mantener la tranquilidad de su equipo.
Benzema siguió intentándolo, sin fortuna. En el 70, un tiro raso suyo fue desviado a saque de esquina y en el 79 envió al palo, pero el rechace fue para Ousmane Dembelé, que firmó el 3-0 definitivo.
En el 84, Benzema lo intentó de cabeza, pero sin éxito, por lo que tendrá que esperar para reencontrarse con el gol con su selección.
«Hubo buenas cosas. Evidentemente, que ellos tuvieran un jugador menos facilitó la tarea, tenemos un buen dominio técnico y generamos muchas ocasiones», analizó el seleccionador Didier Deschamps.
«(Benzema) no ha tenido fortuna, el penal lo lanzó bien. Tuvo otras ocasiones también», señaló sobre el delantero que acaparó las miradas este miércoles.
Francia tendrá otro amistoso antes del inicio de la Eurocopa, el martes de la próxima semana contra Bulgaria.
En el torneo continental formará parte del considerado ‘Grupo de la Muerte’, el F, donde tendrá como adversarios a Alemania, a Portugal (defensor del título) y a Hungría.
Por su parte, los galeses tienen otro partido programado dentro de su preparación para la Eurocopa, el sábado contra Albania.
Gales está encuadrado en el grupo A de la Eurocopa, contra Italia, Turquía y Suiza.